Toegangspoorten tot de cel
Met dit onderzoek hopen we beter te begrijpen hoe transporteiwitten het succes van kankertherapie beïnvloeden. Met die kennis kunnen behandelingen gerichter worden ontworpen, effectiever worden gemaakt, en kan mogelijk ook beter worden voorspeld wie baat heeft bij deze therapieën.
Aanleiding
Nieuwe behandelingen tegen kanker, zoals antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC’s), zijn veelbelovend omdat ze giftige chemotherapie gericht bij tumorcellen kunnen afleveren. Een ADC werkt door zich te binden aan een specifiek herkenningspunt op een tumorcel. Vervolgens wordt het opgenomen door de cel en kan het geneesmiddel zijn werk doen. Maar er is een probleem. Nadat het ADC eenmaal binnen is, moet het medicijn nog een belangrijke stap zetten: het moet ontsnappen uit speciale compartimenten binnen de cel (de endosomen en lysosomen) om echt effectief te zijn.
Het blijkt dat deze stap, ook wel ‘endo-lysosomale escape’ genoemd, moeilijk verloopt voor veel geneesmiddelen. Recent onderzoek laat zien dat bepaalde transporteiwitten (zogenaamde SLC-eiwitten), die gezien kunnen worden als de poorten van deze compartimenten, hierbij een belangrijke rol kunnen spelen. De aanwezigheid en activiteit van zulke transporteiwitten kunnen dus bepalen hoe goed een behandeling werkt, of waarom sommige patiënten minder goed reageren op ADC-behandelingen.
Doel
Het onderzoek zal zich richten op een beperkt aantal geselecteerde transporteiwitten. Specifiek zal het project zich richten op de rol van lysosomale SLC-transporteiwitten bij het transport van ADC's en natuurlijke liganden vanuit lysosomen naar het cytosol in tumorcellen.
Werkwijze
Dit project omvat het ontwerp en de synthese van een innovatieve tracer gericht op lysosomale transporteiwitten, om transportprocessen nauwkeurig in kaart te brengen. Parallel daaraan zullen fluorescente ADC's worden gesynthetiseerd, die specifiek geschikt zijn om intracellulaire distributie en werkzaamheid te onderzoeken. Effectiviteit zal vervolgens worden bepaald via het opzetten van een gevoelig en betrouwbaar assay voor kwantitatieve metingen en evaluatie van het transport van de genoemde moleculen van lysosomen naar het cytosol in tumorcellen.
Partners
HAN, QTM, Byondis
Drug Discovery
Een startend project in de ontdekkingsfase van een medicijn heeft tussen de 5-10% kans om de onderzoeksfase te halen. In die fase is de success rate circa 10% om de markt te halen. Een startend medicijnproject heeft dus een heel kleine kans om uiteindelijk ‘op de schappen’ te komen. De onderzoekers van dit lectoraat leveren een bijdrage aan de ontwikkeling van medicijnen.
